【行业】我国发布首个消化道微生态调节剂临床应用共识

当机体受到年龄､环境､饮食､用药等因素影响时，就会引起肠道微生态失衡，又称为肠道菌群失衡，主要是指由于肠道菌群组成改变､细菌代谢活性变化或菌群在局部分布变化而引起的失衡状态；表现为肠道菌群在种类､数量､比例､定位转移(移位)和生物学特性上的变化｡

对肠道微生态失衡的诊断根据主要包括：

(1)病史中具有能引起肠道微生态失衡的原发性疾病｡

(2)有肠道微生态失衡的临床表现，如：腹泻､腹胀､腹痛､腹部不适等症状｡

(3)有肠道微生态失衡的实验室依据：

①粪便镜检球/杆菌比值(成人参考值为1∶3)｡但正常参考值各家报道不一，有人建议采用康白标准(3∶7)｡

②粪便菌群涂片或培养中，非正常细菌明显增多，甚至占绝对优势｡

③李兰娟院士实验室用B/E值，粪便定量PCR检测双歧杆菌与肠杆菌DNA 拷贝数的对数比值(B/E值)<1｡

④粪便细菌指纹图谱等新技术检测，明确肠道微生态改变｡

微生态调节剂是在微生态学理论指导下所生产的一类能够调节肠道微生态失衡，保持微生态平衡，提高宿主(人､动植物)健康水平或增进健康状态的生理性活菌(微生物)制品｡

目前国内外较为一致的意见是把微生态调节剂分成益生菌(probiotics)､益生元(prebiotics)和合生元(synbiotics)三部分｡

益生菌所采用的菌种主要来源于宿主正常菌群中的生理性优势细菌､非常驻的共生菌和生理性真菌三大类｡

生理性细菌多为产乳酸性细菌，大致包括7个菌属的上百个菌种；

非常驻的共生菌在宿主体内的占位密度低，是具有一定免疫原性的兼性厌氧菌或需氧菌，它们可以是原籍菌群､外籍菌群或环境菌群如芽胞菌属､梭菌属等；

生理性真菌包括益生酵母｡

卫生计生委批准应用于人体的益生菌主要有以下种类：

随着H .pylori耐药率的增高和根除率的下降及胃内微生态的组成逐渐明确，益生菌的应用为根除H .pylori提供了新的思路｡

有研究指出：某些微生态调节剂可以减轻或消除根除H .pylori治疗导致的的副作用，布拉酵母菌可提高根除率，降低副作用，减少抗生素相关性腹泻｡某些乳酸杆菌及双歧杆菌､酪酸梭菌等具有一定疗效｡

在非酒精性脂肪性肝病发病中起重要作用，在国内外研究中均发现调节肠道微生态有助于防治NAFLD｡

动物研究发现，在NAFLD动物模型中添加益生菌VSL#3，可有效地改善胰岛素抵抗，降低血清转氨酶水平，减轻肝细胞脂肪变性｡

在临床研究中也证实，NAFLD 患者口服3个月复合益生菌VSL#3后，不仅血清转氨酶显著下降，血清TNF-α和脂质过氧化终产物亦有降低｡

长双歧杆菌可以降低NAFLD患者的TNF-α､CRP､AST､血清内毒素水平｡保加利亚乳杆菌､嗜热链球菌联合使用可以显著改善NAFLD患者ALT､AST､GGT水平｡

双歧杆菌三联活菌胶囊也被证实可以降低患者ALT及γ-GT｡

鼠李糖乳杆菌不仅可以改善成人非酒精性脂肪肝，而且可以使NAFLD患儿血清ALT 显著下降，并且肝脏酶含量的改善独立于体质指数和内脏脂肪含量｡

此外，在体外的实验还发现，鼠李糖乳杆菌具有降解胆固醇的作用，并且在动物模型中得到了验证｡

国内研究也发现，NASH患者服用益生菌Lepicol 6个月，血清AST水平和肝内甘油三酯含量较对照组显著下降｡枯草杆菌肠球菌二联活菌胶囊治疗NASH患者4周，患者治疗前后血清内毒素､DAO､D-乳酸及ALT水平显著降低｡NASH 患者，口服双歧杆菌三联活菌胶囊3个月，肝功能指标､内毒素､DAO水平明显下降，肝脏脂肪含量明显减少｡凝结芽胞杆菌治疗NASH 患者3周内毒素､TNF-α､IL-6水平显著降低｡

肝硬化存在肠道微生态失衡及肠道细菌代谢改变，肝硬化又有诸多并发症，如内毒素血症､自发性细菌性腹膜炎､上消化道大出血､肝性脑病､肝肾综合征､肝癌等｡这些并发症的发生与肠道微生态失衡，肠道定植抗力下降，肠道细菌易位等有密切关系｡肠道微生态失衡在肝病重型化方面起加速器作用｡

3.1 微生态制剂在肝硬化肠源性内毒素血症中的应用

肝硬化患者常常伴有肠源性内毒血症，含肠道有益原籍菌(如双歧杆菌､乳杆菌､肠球菌等)制得的微生态制剂的使用，可促使肠道内乳酸等代谢产物的产生，抑制致病菌的生长定植，提供维持肠道正常微生态平衡的厌氧条件，从而减少细菌移位及内毒素的生成｡

对肝硬化肠源性内毒血症患者，推荐使用含双歧杆菌､乳杆菌及肠球菌等制剂作为辅助治疗｡此外，乳果糖可促进双歧杆菌和乳杆菌增殖，改善肠道营养环境，降低炎症因子，改善肝功能｡

3.2 微生态制剂在肝硬化自发性腹膜炎中的应用

自发性细菌性腹膜炎是肝硬化失代偿期的严重并发症和导致患者死亡的重要并发症之一｡含有地衣芽胞杆菌的微生态制剂一方面通过消耗氧气制造厌氧环境，促进双歧杆菌､乳杆菌等肠道有益厌氧菌的生长，减少肠道毒素的吸收，同时促进免疫器官､组织的成熟，提高机体体液免疫和细胞免疫水平｡此外，这种微生态制剂还可促进机体对营养物质的吸收，降低血氨，改善肝功能｡

对肝硬化自发性腹膜炎患者，推荐使用地衣芽胞杆菌､双歧杆菌､乳杆菌等作为辅助治疗｡

3.3 微生态制剂在肝硬化肝性脑病中的应用

肠源性毒性物质血氨和假性神经递质引发的神经毒性作用被认为是肝性脑病的主要原因以酪酸菌为主要成分的微生态制剂能促进双歧杆菌和乳杆菌的增殖，抑制腐败菌的生长，通过减少氨类和吲哚物质的产生降低血氨和假性神经递质水平，改善肝性脑病患者症状；此外，酪酸菌的代谢产物酪酸还可修复肠上皮细胞｡

对肝硬化肝性脑病患者，推荐使用酪杆菌､双歧杆菌､乳杆菌等作为辅助治疗｡

此外，乳果糖和水苏糖可促进双歧杆菌和乳杆菌成倍生长，减少吲哚等胺类物质，降低血氨水平，明显改善肝性脑病的临床症状｡

乙肝慢加急性肝衰竭患者肠道微生物存在显著的失衡，总体表现为整体多样性和丰度显著降低，肠杆菌科细菌等产内毒素的细菌､链球菌科等机会致病菌显著的升高，内毒素血症进一步诱发的炎症反应可以促进慢加急性肝衰竭的进展｡对失衡的肠道微生态的干预是治疗慢加急性肝衰竭的一个重要的靶点｡

调节肠道微生态，改善肠道微生态失衡，改善内毒素血症，有望在预防及延缓慢加急性肝衰竭的疾病进展中起辅助治疗作用，以期降低慢加急性肝衰竭的病死率｡

肝移植是治疗肝衰竭等终末期肝病的有效治疗方法｡在肝移植动物及临床研究方面，采用厌氧培养方法及分子生物学方法均证明移植受者存在肠道菌群失衡，突出表现为益生的双歧杆菌､乳酸杆菌及柔嫩梭菌等显著减少，而潜在致病的肠球菌属､肠杆菌科细菌显著增加｡

肝移植临床研究发现，肝移植受者术前服用益生菌+益生元可以显著减少移植术后感染的发生率，缩短抗生素应用时间及住院时间｡同样，在生存时间长､恢复良好的肝移植受者显示肠道菌群趋于恢复｡因此，肝移植前后应用微生态制剂对减少肝移植后如感染等并发症有益，对减少移植后排异，促进恢复有明显的益处｡

抗生素相关性腹泻(AAD)是指伴随抗生素使用而发生的无法用其他原因解释的腹泻，其实是抗生素导致微生态失衡所致腹泻｡

国内外大量研究表明，使用益生菌能有效减少AAD发病率，目前治疗AAD的益生菌主要包括双歧杆菌､乳酸杆菌､酵母菌､链球菌､肠球菌､芽胞杆菌等｡

有研究表明多数情况下单独使用乳酸杆菌或联合使用其他益生菌能有效减少AAD发病率｡

然而，亦有不少研究认为益生菌对AAD预防和治疗无明显效果，可能与菌种的选择､配伍､用量有关｡

肠易激综合征(IBS)是一组以腹部不适或腹痛伴有排便习惯改变为特征的功能性肠病诸多研究发现，肠道微生态失衡可能与IBS症状的产生和持续有关，主要表现为肠道微生物定植抗力受损､大肠埃希菌和肠球菌属数量增加､双歧杆菌和乳杆菌数量减少等｡

根据国内外相关报道，益生菌治疗IBS整体有效，但个别报道认为疗效不确定｡益生菌改善IBS主要通过以下四个方面起作用：

 (1)调节肠道菌群｡

(2)改善肠黏膜屏障功能｡

(3)调节肠道免疫功能｡

(4)降低内脏高敏感性｡

不同研究对于益生菌治疗IBS的疗效评价存在差异，《2011年WGO益生菌和益生元全球指南》指出，益生菌治疗IBS可以缓解腹胀､胃肠胀气，一些菌株还可以缓解疼痛，并可获得整体缓解｡所以根据患者的病情，选取针对性的益生菌制剂就显得尤为重要｡根据国内外的研究报道，尽量选取乳杆菌､双歧杆菌等人体原籍菌较为安全有效，并且根据患者病情适当调整剂量，才能达到治疗缓解IBS的目的｡总之，益生菌可作为IBS治疗的辅助手段，但作为主要治疗药物加以推荐还需要更充实的临床依据｡

炎症性肠病(IBD)包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)｡

IBD患者肠道中微生物种类与正常人有明显差异｡

临床研究及荟萃分析显示VSL#3在UC诱导缓解､维持治疗､预防及治疗术后贮袋炎方面起一定作用，维持治疗与5-ASA疗效相当｡

另外，大肠埃希菌Nissle对UC也有相当于美沙拉嗪的疗效｡

国内研究表明枯草杆菌屎肠球菌二联活菌､双歧三联活菌等也有确切疗效｡

粪菌移植是恢复肠道菌群的治疗方法，对于治疗炎症性肠病具有良好的应用前景｡

目前推荐使用益生菌制剂作为辅助治疗，治疗CD的有效性则尚未定论｡

肠道菌群作为重要的环境因素，可通过共代谢途径，影响宿主的代谢表型，和大肠癌的发生具有一定的关联性｡

近年来，关于益生菌对大肠癌的防治有一些报道，认为益生菌防治大肠癌的机制主要为：

(1)改善肠道菌群，可使7α-脱羟基酶､β-葡萄糖醛酸酶､β-葡萄糖苷酶等致癌物失活｡

(2)抑制腐败菌和致病菌的生长｡

(3)增强宿主免疫功能｡

(4)抑制肿瘤细胞的增殖｡

(5)抑制酪氨酸激酶信号转导途径｡

体外实验证实，青春型双歧杆菌､植物乳杆菌､VSL#3､嗜热链球菌和保加利亚乳杆菌均能抑制人结肠癌细胞株HT-29､SW480和Caco-2的增殖｡

体内研究表明，以二甲基肼或氧化偶氮甲烷制备大鼠大肠癌模型，证实干酪乳杆菌､嗜酸乳杆菌､婴儿型双歧杆菌､长双歧杆菌､酪酸梭菌和聚酵素芽胞杆菌均能显著减少大鼠肠道畸变隐窝的发生率｡

多项临床研究表明，对放化疗或围手术期患者口服双歧杆菌､鼠李糖乳杆菌､植物乳杆菌､嗜酸乳杆菌等益生菌，能有效保护结肠癌术后肠屏障功能和降低术后感染性并发症发生率，并且口服益生菌还能够起到降低大肠癌发病风险的作用｡

肠道微生态失衡的防治原则主要包括：

(1)积极治疗原发病，纠正可能的诱发因素，并减少使用､慎用引起肠道微生态失衡的药物(制酸剂､免疫抑制剂､抗生素等)，同时关注引起微生态失衡的情况，处理好放化疗､各种创伤､围手术期的治疗工作，防止肠道微生态失衡的发生｡

(2)调整机体的免疫功能和营养不良状态｡对不能进食患者，肠道内营养，鼻饲以保持肠道微生态平衡十分重要，尽可能减少肠外营养，使用肠内营养对维持肠道微生态平衡起重要作用｡

(3)合理应用微生态调节剂，可以单独应用活菌制剂(推荐数种活菌联合应用)或益生元制剂，也可活菌制剂+益生元制剂联合应用｡

10.1 胃肠道黏膜微生态屏障功能障碍及衰竭的诊断要点

诊断要点如下：

(1)胃肠道黏膜屏障功能障碍的诊断要点：

①进行性腹部胀气，肠鸣音减弱，不能耐受饮料和食物的体征超过5d；

②胃肠蠕动消失；

③出现中毒性肠麻痹，有高度腹胀；

④应激性溃疡，无结石性胆囊炎等｡

(2)胃肠道黏膜屏障功能衰竭的诊断要点：

①有引起胃肠道功能衰竭的前提，如重症感染，休克､黄疸､烧伤､脑血管意外，大手术后，以及有肺､心､脑､肾､肝等器官功能衰竭的患者，出现上消化道出血，应高度警惕胃肠道功能衰竭的发生；

②疑有应激性出血，24h内失血超过800mL；

③经内窥镜检查确定胃黏膜有糜烂､溃疡､出血；

④胃肠道本身的疾病和一些全身性疾病也可引起胃肠道功能衰竭，如胃肠道炎症､急性出血坏死性胰腺炎､高位肠瘘､短肠､中枢神经系统疾病､严重创伤､某些药物因素等｡

10.3 胃肠道黏膜微生态屏障功能障碍及衰竭的营养及微生态治疗

胃肠道黏膜屏障功能障碍及衰竭的营养及微生态治疗原则：

(1)严格把握禁食指征，尽可能采用肠内营养(EN)和/或经口营养补充(ONS)；

(2)肠内营养在初期的主要目的是维护和恢复胃肠道功能和肠道微生态，而不以满足机体营养需要为核心目标，否则易加重肠道负担，此时机体的营养需要可通过肠外营养(PN)途径予以补充；

(3)肠内营养治疗以渐进式､分阶段､交叉推进为原则，包含三方面内容：剂型选择由预消化制剂过度到整蛋白制剂；浓度由低到高；输注速度由慢到快｡肠内营养初始阶段给予预消化制剂(氮源由氨基酸型或短肽型提供)，碳水化合物以糊精为主，忌大剂量葡萄糖或蔗糖的组方，使用低脂配方或加入部分的中链脂肪酸(MCT)，同时应有充足的卵磷脂乳化｡热量来源以碳水化合物为主；氮源渐进，如果使用动物蛋白，早期应该使用深度水解物，建议水解后蛋白肽的分子量低于10 000道尔顿以下，从而确保营养在小肠吸收的同时避免结肠富营养化导致的微生态恶化｡建议原料尽量使用红肉类去脂水解，便于治疗伤口愈合及贫血；并且水解方法应该使用人类胰酶或者加热水解，忌用其他工业酶；低浓度(0.5kcal/mL能量密度起始)，低流量(20~30mL/次或20~30mL/h)；请特别注意，短肽或短肽+氨基酸过度到整蛋白期间，需要评价消化功能的恢复情况；浓度和流量的推进须交叉进行；

(4)大剂量微生态调节剂冲击治疗，以预防肠黏膜屏障功能的恶化，促进肠道微生态的恢复｡建议微生态调节剂口服剂量应达1010~1012CFU (菌落形成单位)以上，必要时配合微生态调节剂灌肠；如禁食状态下更需使用微生态调节剂灌肠治疗；

(5)添加益生元和合生元制剂可促进肠道微生态功能的恢复｡益生元是指对双歧杆菌等益生菌有促进作用的物质，如低聚糖､可溶性膳食纤维等｡益生菌和益生元并存会起到协同作用，这样的制剂称为合生元｡应注意的是，因益生元具有非消化性，易在肠道内形成高渗环境，诱发高渗性腹泻，临床根据患者大便次数调节剂量使用，一般每日大便次数在1~2次；

(6)肠内营养配方中添加适量(0.3~0.5g/kg·d)的谷氨酰胺可促进肠黏膜结构和功能的恢复；

(7)使用充足的维生素､矿物质和抗氧化剂可减少肠道缺血及再灌注损伤，促进肠道功能恢复｡

粪菌移植(FMT)是指将健康者粪便中的功能菌群移植至患者胃肠道中，重建肠道微生态平衡，以治疗特定肠道及肠道外疾病｡

目前FMT明确适应证是：复发性难辨梭状芽胞杆菌感染(CDI)｡

国外另有报道，FMT 可治疗炎症型肠病､肠易激综合征､慢性疲劳综合征､肥胖症､2型糖尿病等胃肠道和非胃肠道相关疾病｡